Escondida à sombra dos edifícios modernos, a poucos metros da Basílica de São Pedro, a igreja de São Lourenço é uma das construções que foram "salvas" da destruição durante a reestruturação urbana do período de 1936-1950. Na época da construção da Via della Conciliazione – a avenida que hoje leva ao Vaticano – algumas partes da igreja, como o átrio e a fachada, foram destruídas. Assim, sua presença só é perceptível para aqueles que passam ao longo da Borgo S. Spirito. No final desta rua, em direção a São Pedro, à direita, aparece uma pequena abside medieval amplamente restaurada. Para acessá-la, é necessário entrar pela porta número 24 da adjacente Via Pfeiffer.

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A menção mais antiga desta igreja remonta a 1143, quando era chamada de Sanctus Laurentius in Portico Maiore. No entanto, sua origem é ainda mais antiga, pois foi construída sobre uma igreja dedicada a Santo Estêvão ou a Santa Galla, uma nobre romana do século VI que, segundo a tradição, teria tido uma aparição da Virgem Maria. Esta antiga basílica, que abrigava um mosteiro de virgens, provavelmente foi destruída durante as invasões bárbaras. Reconstruída em homenagem a São Lourenço, o mártir que distribuiu os bens da Igreja aos pobres para que não caíssem nas mãos dos pagãos, passou a ser chamada San Lorenzo in Piscibus devido à proximidade de um mercado de peixes.

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No século XVI, a igreja foi confiada às Clarissas, que, no entanto, foram transferidas para outro local sob o pontificado de Leão X (1513-1521). A igreja passou então para uma comunidade leiga vinda de Santo Spirito in Sassia, antes de ser incorporada a um majestoso palácio patrício pertencente ao cardeal Francesco Armellini, responsável pelas primeiras obras de restauração. Mais tarde, o cardeal Cesi ordenou a abertura de janelas e o embelezamento do altar principal com um quadro representando a cerimônia nupcial da Virgem Maria.

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Em 1659, os Irmãos das Escolas Cristãs tomaram posse da igreja, que, segundo um inventário da época, encontrava-se em estado deplorável. Foram então iniciadas grandes obras de reconstrução sob a direção do decorador Francisco Massan, discípulo de Borromini. Em 1733, os Irmãos das Escolas Cristãs compraram três casas adjacentes à igreja e receberam uma soma significativa de dinheiro. Eles então solicitaram ao arquiteto Domenico Navone a construção de um grande átrio e de uma nova fachada.