Ukryty w cieniu nowoczesnych budynków, zaledwie kilka metrów od bazyliki św. Piotra, kościół San Lorenzo jest jednym z obiektów „uratowanych” przed zniszczeniem podczas przebudowy urbanistycznej w latach 1936-1950. W czasie budowy Via della Conciliazione – drogi prowadzącej dziś do Watykanu – niektóre części kościoła, w tym atrium i fasada, zostały jednak zniszczone. W rezultacie jego obecność jest zauważalna jedynie dla tych, którzy przechodzą wzdłuż ulicy Borgo S. Spirito. Na końcu tej ulicy, w kierunku bazyliki św. Piotra, po prawej stronie, znajduje się mała, mocno odrestaurowana średniowieczna absyda. Wejście prowadzi przez drzwi numer 24 w sąsiedniej Via Pfeiffer.

​

Najstarsza wzmianka o tym kościele pochodzi z 1143 roku, kiedy to był znany pod nazwą Sanctus Laurentius in Portico Maiore. Jego początki sięgają jednak jeszcze wcześniejszych czasów – prawdopodobnie został wzniesiony na miejscu starszego kościoła, poświęconego św. Szczepanowi lub św. Galli, rzymskiej arystokratce z VI wieku, której według tradycji ukazała się Matka Boska. Ta dawna bazylika, która była siedzibą klasztoru dziewic, została najprawdopodobniej zniszczona podczas najazdów barbarzyńskich. Odbudowana na cześć św. Wawrzyńca, męczennika, który rozdał majątek Kościoła ubogim, by nie wpadł on w ręce pogan, zyskała nazwę San Lorenzo in Piscibus ze względu na bliskość targu rybnego.

​

W XVI wieku kościół został powierzony klaryskom, które jednak za pontyfikatu papieża Leona X (1513-1521) przeniesiono w inne miejsce. Następnie przeszedł on w ręce świeckiej wspólnoty wywodzącej się z Santo Spirito in Sassia, po czym został włączony do okazałego pałacu należącego do kardynała Francesco Armellini Ego, który zapoczątkował pierwsze prace restauracyjne. Później kardynał Cesi kazał wykonać nowe okna oraz ozdobić główny ołtarz obrazem przedstawiającym Ceremonię zaślubin Najświętszej Maryi Panny.

​

W 1659 roku kościół został przejęty przez Braci Szkół Chrześcijańskich. Znajdował się wówczas w opłakanym stanie, jak wynika z ówczesnego inwentarza. Przystąpiono więc do gruntownej odbudowy pod kierunkiem dekoratora Francesco Massana, ucznia Borrominiego. W 1733 roku Bracia Szkół Chrześcijańskich zakupili trzy przylegające do kościoła domy i otrzymali znaczną sumę pieniędzy. Wówczas zlecili architektowi Domenico Navone budowę dużego atrium i nowej fasady.