Verborgen in de schaduw van moderne gebouwen, op slechts enkele meters van de Sint-Pietersbasiliek, is de kerk van San Lorenzo een van de bouwwerken die werd ‘gered’ van vernietiging tijdens de stedelijke herstructurering in de periode 1936-1950. Tijdens de aanleg van de Via della Conciliazione – de weg die vandaag naar het Vaticaan leidt – werden echter enkele delen van de kerk, waaronder het atrium en de gevel, vernietigd. Hierdoor is de aanwezigheid van de kerk alleen merkbaar voor degenen die langs Borgo S. Spirito lopen. Aan het einde van deze straat, in de richting van de Sint-Pieter, verschijnt aan de rechterkant een kleine, grotendeels gerestaureerde middeleeuwse apsis. De toegang is via nummer 24 van de aangrenzende Via Pfeiffer.

​

De oudste vermelding van deze kerk dateert uit 1143, waar hij wordt genoemd onder de naam Sanctus Laurentius in Portico Maiore. De oorsprong ervan is echter nog ouder, aangezien hij werd gebouwd op de plaats van een kerk gewijd aan Sint-Stefanus of aan de heilige Galla, een Romeinse adellijke weduwe uit de 6e eeuw, aan wie volgens de traditie de Maagd Maria zou zijn verschenen. Deze oude basiliek, die een klooster voor maagden huisvestte, werd waarschijnlijk verwoest tijdens de barbaarse invallen. De kerk werd herbouwd ter ere van Sint-Laurentius, de martelaar die de rijkdommen van de kerk onder de armen verdeelde om te voorkomen dat ze in handen van de heidenen vielen. Ze werd San Lorenzo in Piscibus genoemd vanwege de nabijheid van een vismarkt.

​

In de zestiende eeuw werd de kerk toevertrouwd aan de Clarissen, die echter onder paus Leo X (1513-1521) naar een andere locatie werden overgebracht. Vervolgens kwam de kerk in handen van een lekenbroederschap afkomstig uit Santo Spirito in Sassia, voordat ze werd geïntegreerd in een imposant patriciërs paleis dat toebehoorde aan kardinaal Francesco Armellini, die de eerste restauratiewerken liet uitvoeren. Later voerde kardinaal Cesi verbeteringen door, waaronder de opening van ramen en de verfraaiing van het hoofdaltaar met een schilderij dat De huwelijksceremonie van de Maagd Maria uitbeeldt.

​

In 1659 namen de Broeders van de Christelijke Scholen de kerk over. Volgens een inventaris uit die tijd verkeerde de kerk in erbarmelijke staat. Grootschalige renovaties werden onder leiding van decorateur Francesco Massan, een leerling van Borromini, uitgevoerd. In 1733 kochten de Broeders van de Christelijke Scholen drie aangrenzende huizen en ontvingen ze een aanzienlijk geldbedrag. Ze vroegen vervolgens architect Domenico Navone om een groot atrium en een nieuwe gevel te bouwen.