Nascosta all'ombra dei moderni edifici, a pochi metri dalla Basilica di San Pietro, la Chiesa di San Lorenzo è una delle costruzioni che sono state ‘salvate’ dalla distruzione durante la riqualificazione urbana del periodo 1936-1950. Durante la costruzione di Via della Conciliazione – che oggi porta al Vaticano – alcune parti della chiesa, tra cui l'atrio e la facciata, furono comunque distrutte, quindi la sua presenza è visibile solo a chi passeggia lungo Borgo S. Spirito. Alla fine di questa strada, verso San Pietro, sulla destra, appare una piccola abside medievale, ampiamente restaurata. Per accedervi, è necessario entrare dalla porta numero 24 di Via Pfeiffer. 

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La prima menzione di questa chiesa risale al 1143, citata con il nome di Sanctus Laurentius in Portico Maiore, sebbene le sue origini siano ancora più antiche, poiché fu costruita sopra una chiesa dedicata a San Stefano o a Santa Galla, una vedova del VI secolo, una nobile matrona romana alla quale, secondo la tradizione, apparve la Vergine Maria. Questa antica basilica, che ospitava un monastero di vergini, fu probabilmente distrutta durante le invasioni barbariche. Riedificata in onore di San Lorenzo, il martire che distribuì la ricchezza della Chiesa ai poveri per impedirne la caduta nelle mani pagane, fu chiamata San Lorenzo in Piscibus per la sua vicinanza a un mercato del pesce. 

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Nel XVI secolo, la chiesa fu affidata alle Clarisse, che, sotto Papa Leone X (1513–1521), furono trasferite in un altro sito. La chiesa passò poi a una comunità laica di Santo Spirito in Sassia, prima di essere incorporata in un grandioso palazzo patrizio di proprietà del cardinale Francesco Armellini, che avviò i primi lavori di restauro. Successivamente, il cardinale Cesi supervisionò l'apertura delle finestre e l'abbellimento dell'altare principale con un dipinto raffigurante La Cerimonia del Matrimonio della Vergine. 

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Nel 1659, i Fratelli delle Scuole Cristiane presero possesso della chiesa, che si trovava in uno stato pietoso, come indicato da un inventario dell'epoca. Furono intrapresi ampi lavori di ricostruzione sotto la direzione del decoratore Francesco Massan, allievo di Borromini. Nel 1733, i Fratelli delle Scuole Cristiane acquistarono tre case adiacenti alla chiesa e ricevettero una somma consistente di denaro. Successivamente, commissionarono all'architetto Domenico Navone la costruzione di un ampio atrio e di una nuova facciata.