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Cachée à l’ombre des bâtiments modernes, à quelques mètres de la basilique Saint-Pierre, l’église de San Lorenzo est l’une des constructions qui ont été « sauvées » de la destruction lors de la réorganisation urbaine entre 1936 et 1950. Lors de la construction de la Via della Conciliazione – qui mène aujourd’hui au Vatican – certaines parties de l’église, dont l’atrium et la façade, furent néanmoins détruites, si bien que sa présence n’est perceptible que par ceux qui empruntent la rue Borgo S. Spirito. À l’extrémité de celle-ci, en direction de Saint-Pierre, sur la droite, apparaît une petite abside médiévale largement restaurée. Pour y accéder, il faut entrer par le portail numéro 24 de la Via Pfeiffer adjacente.

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La plus ancienne mention de cette église remonte à 1143, sous le nom de Sanctus Laurentius in Portico Maiore, bien que ses origines soient encore plus anciennes. Elle aurait été édifiée sur une église dédiée à saint Étienne ou à sainte Galla, une veuve du VIe siècle, noble matrone romaine à qui, selon la tradition, la Vierge Marie serait apparue. Cette ancienne basilique, qui abritait un monastère de vierges, fut très probablement détruite lors des invasions barbares. Reconstruite en l’honneur de Saint Laurent, le martyr qui distribua aux pauvres les biens de l’Église pour éviter qu’ils ne tombent entre les mains des païens, elle prit le nom de San Lorenzo in Piscibus en raison de sa proximité avec un marché aux poissons.

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Au XVIe siècle, l’église fut confiée aux Clarisses, qui furent toutefois transférées dans un autre établissement sous le pontificat de Léon X (1513-1521). L’église passe alors à une communauté laïque provenant de Santo Spirito in Sassia, avant d’être intégrée à un majestueux palais patricien appartenant au cardinal Francesco Armellini, qui entreprend les premiers travaux de restauration. Par la suite, le cardinal Cesi fait ouvrir des fenêtres et embellir l’autel principal avec un retable représentant ''La Cérémonie nuptiale de la Vierge''.

 

En 1659, les Frères des écoles chrétiennes prirent possession de l’église, qui était dans un état déplorable, comme l’indique un inventaire de l’époque. D’importants travaux de reconstruction furent alors entrepris sous la direction du décorateur Francesco Massan, élève de Borromini. En 1733, les Frères des écoles chrétiennes achetèrent trois maisons attenantes à l’église et reçurent une somme d’argent conséquente. Ils demandèrent alors à l’architecte Domenico Navone de construire un grand atrium et une nouvelle façade.