Escondida a la sombra de los edificios modernos, a pocos metros de la basílica de San Pedro, la iglesia de San Lorenzo es una de las construcciones que fueron "salvadas" de la destrucción durante la reestructuración urbana llevada a cabo entre 1936 y 1950. Durante la construcción de la Via della Conciliazione – que hoy conduce al Vaticano – algunas partes de la iglesia, como el atrio y la fachada, fueron destruidas, por lo que su presencia solo es perceptible para quienes transitan por la calle Borgo S. Spirito. En el extremo de esta calle, hacia San Pedro, a la derecha, se puede ver un pequeño ábside medieval ampliamente restaurado. Para acceder a la iglesia, es necesario entrar por la puerta número 24 de la adyacente Via Pfeiffer.

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La mención más antigua de esta iglesia data de 1143, bajo el nombre Sanctus Laurentius in Portico Maiore, aunque sus orígenes serían aún más remotos. Se cree que fue construida sobre una iglesia dedicada a San Esteban o a Santa Galla, una viuda del siglo VI, noble matrona romana a quien, según la tradición, se le apareció la Virgen María. Esta antigua basílica, que alberga un monasterio de vírgenes, probablemente fue destruida durante las invasiones bárbaras. Reconstruida en honor a San Lorenzo, el mártir que distribuyó los bienes de la Iglesia entre los pobres para que no cayeran en manos de los paganos, se le dio el nombre de San Lorenzo in Piscibus debido a su proximidad con un mercado de pescado.

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En el siglo XVI, la iglesia fue confiada a las Clarisas, quienes, sin embargo, fueron trasladadas a otro lugar bajo el pontificado de León X (1513-1521). La iglesia pasó entonces a una comunidad laica procedente de Santo Spirito in Sassia, antes de ser incorporada a un majestuoso palacio patricio perteneciente al cardenal Francesco Armellini, quien llevó a cabo las primeras obras de restauración. Posteriormente, el cardenal Cesi ordenó la apertura de ventanas y embelleció el altar principal con un retablo que representa La ceremonia nupcial de la Virgen. 

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En 1659, los Hermanos de las Escuelas Cristianas tomaron posesión de la iglesia, la cual se encontraba en un estado lamentable, según se desprende de un inventario de la época. Se emprendieron entonces importantes trabajos de reconstrucción dirigidos por el decorador Francesco Massan, discípulo de Borromini. En 1733, los Hermanos de las Escuelas Cristianas compraron tres casas contiguas a la iglesia y recibieron una importante suma de dinero. Entonces, encargaron al arquitecto Domenico Navone la construcción de un gran atrio y una nueva fachada.